中國藥科大學(xué)工學(xué)院查曉明教授團(tuán)隊(duì)在Journal | [J] Molecules（IF：4.2）發(fā)表題為The Optimization of the Synthesis Process and the Identification of Levobupivacaine Hydrochloride論文，該成果由中國藥科大學(xué)工學(xué)院、國藥集團(tuán)國瑞藥業(yè)有限公司及中國民族醫(yī)藥股份有限公司等機(jī)構(gòu)聯(lián)合支持。
鹽酸左布比卡因（21），化學(xué)名為（2S）-1 - 丁基 - N-(2,6 - 二甲基苯基)-2 - 哌啶甲酰胺鹽酸鹽，是一種酰胺類局部麻醉藥。它是鹽酸布比卡因的S - 對映體，在外科和產(chǎn)科手術(shù)的局部麻醉以及術(shù)后疼痛管理中廣泛應(yīng)用于臨床。
本研究從起始原料的可用性和成本效益、操作簡便性、綠色環(huán)保、設(shè)備可及性、工業(yè)化可行性、優(yōu)化的手性合成和安全性等維度考慮，優(yōu)化和改進(jìn)了一種更可行的鹽酸左布比卡因（21）合成工藝（Scheme 6)，這種新方法能克服現(xiàn)有方法的復(fù)雜性和高成本，有利于促進(jìn)大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
部分實(shí)驗(yàn)結(jié)果展示
其中為了研究該反應(yīng)工藝在放大合成中的風(fēng)險水平，本研究使用仰儀科技自動反應(yīng)量熱儀RC HP-1000A和絕熱加速量熱儀TAC-500A對新方法（Table 2 Entry 14）和原始方法（Table 2 Entry 1）的反應(yīng)條件進(jìn)行了風(fēng)險評估。
部分實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)展示
本研究中的量熱儀器應(yīng)用
1.自動反應(yīng)量熱儀RC HP-1000A：反應(yīng)工藝過程安全評估
本研究采用自動反應(yīng)量熱儀RC HP-1000A熱流法模式，預(yù)校準(zhǔn)和后校準(zhǔn)功率設(shè)置為 20W。按照合成過程并基于指定的物料比，使用約100g中間體5，持續(xù)監(jiān)測整個過程中的溫度和壓力變化，精準(zhǔn)獲取了反應(yīng)容器內(nèi)的實(shí)時放熱速率，反應(yīng)總熱量、合成反應(yīng)熱失控系統(tǒng)的最高溫度（MTSR)等熱風(fēng)險參數(shù)，對該合成工藝反應(yīng)熱失控的嚴(yán)重程度和工藝危險等級提供了關(guān)鍵數(shù)據(jù)支撐。
部分實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)展示
2. 絕熱加速量熱儀TAC-500A：測試取代反應(yīng)的熱失控特性
本研究將含有約1.0-1.2 g樣品的不銹鋼彈體嵌入絕熱加速量熱儀TAC-500A設(shè)備中。在50℃~350°C范圍內(nèi)采用經(jīng)典的加熱-等待-搜索（H-W-S）模式，該模式每個目標(biāo)溫度之間的加熱間隔為5°C，每個目標(biāo)溫度保持30分鐘，檢測靈敏度高，能自動檢測并精準(zhǔn)獲取到該反應(yīng)下的溫度和壓力實(shí)時變化數(shù)據(jù)，從而計算出該反應(yīng)的關(guān)鍵熱安全參數(shù)，為其反應(yīng)危害評估提供可靠的數(shù)據(jù)支持。
部分實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)展示
結(jié)論
1.使用反應(yīng)量熱法，在兩組反應(yīng)條件下，反應(yīng)過程中均未觀察到明顯的放熱或壓力升高。兩組反應(yīng)的最大反應(yīng)溫度分別為77.6°C和77.5°C，均低于溶劑的沸點(diǎn)。
2.使用絕熱加速量熱儀對兩組反應(yīng)條件進(jìn)行了熱行為評估，結(jié)果顯示均未出現(xiàn)明顯的放熱行為。但在169.1°C時，原始方法的反應(yīng)條件出現(xiàn)了明顯的壓力升高（0.36 Mpa）情況。
該實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明取代反應(yīng)的風(fēng)險等級較低，對于驗(yàn)證新合成方法在工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)中的安全性和可行性具有重要意義。
除此之外，本研究還從多個維度與原始工藝進(jìn)行了對比，最終表明新合成工藝具有操作簡單、綠色環(huán)保、安全、質(zhì)量可控和成本效益高的優(yōu)點(diǎn)。該研究成果為鹽酸左布比卡因（21）的工業(yè)化生產(chǎn)提供了可靠的技術(shù)支持，對滿足臨床需求具有重要意義。
